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Am Ende der dritten Staffel war Jesse auf der Flucht und Mike ihm dicht auf den Fersen. Walt verhandelte währenddessen mit Gus um sein Leben. Verzweifelt darum bemüht, dem sicheren Tod zu entgehen, plante Walt seinen ehemaligen Laborassistenten Gale zu töten, um seine Jesses Sicherheit zu gewährleisten. Das Vorhaben führte Jesse schließlich zu Gales Haus, während Walt im Superlabor festgehalten wurde. In dieser Staffel erleiden Walt und Jesse persönliche und berufliche Konsequenzen ihres Handelns. Für Spannung sorgt die Konfrontation zwischen Walt und seinem Arbeitgeber Gus, bei der keiner von beiden nachgeben will oder kann. Walt muß sich außerdem in einer neu auflebenden Beziehung zu Skyler zurecht finden, die in ihrem Bemühen, sich mit Walt auszusöhnen, dessen Drogengeld waschen will, um ihre Schwester Marie und dem angeschlagenen Hank finanziell abzusichern.