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Bei Dr. Henry Jones jr. (Harrison Ford) ist im Jahr 1969 nichts mehr so, wie zu der Zeit, in der er noch als Indiana Jones spannende Abenteuer erleben durfte. Kurz vor seiner Pensionierung muss er sich in einer Welt zurechtfinden, die ihm fremd geworden ist. Insbesondere die Tatsache, dass die US-Regierung frühere Nazis rekrutiert hat, um das Wettrennen ins All gegen die Sowjetunion zu gewinnen, missfällt dem Archäologie-Professor. Mit einem dieser Nazis ist Indy bereits in der Vergangenheit aneinandergeraten: Jürgen Voller (Mads Mikkelsen). Der Wissenschaftler war am Mondlandungsprogramm beteiligt, verfolgt aber seine eigenen Ziele und sucht ein mächtiges Artefakt, mit dem er glaubt, in die Vergangenheit reisen zu können. Mit dem sogenannten "Rad des Schicksals" von Archimedes will er die Nazis doch noch den Zweiten Weltkrieg gewinnen lassen. Allerdings ist das Rad in zwei Teile geteilt und an unterschiedlichen Orten auf der Welt versteckt. Indiana Jones stürzt sich gemeinsam mit Patentochter Helena Shaw (Phoebe Waller-Bridge) in ein letztes großes Abenteuer, um Jürgen Voller aufzuhalten…